迎难而上 药品生产工艺核查应适时开启
作者：袁飞 来源：医药经济报
在当前药品生产中，部分品种生产工艺与注册标准不一致，个别事例甚至引发药害事件。药品监管部门对在产药品开展生产工艺核查一直是确保药品生产质量的重要手段之一，本文就当前生产工艺核查法规依据及监管中存在的问题进行分析，并提出相应的对策建议。
【法规与实践】
法律法规有具体条款药品监管法律法规中，对药品生产工艺有具体的条款内容予以明确。《药品管理法》第十条规定，药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确；药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。《药品注册管理办法》（局令第28号）则根据《药品管理法》的内容进一步明确和细化了监督检查和变更工艺的审批流程，其第二十九条第二款规定，药品监督管理部门根据批准的生产工艺和质量标准对申请人的生产情况进行监督检查。第一百一十三条规定，修改药品注册标准、改变影响药品质量的生产工艺等的补充申请，由省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出审核意见后，报送国家食品药品监督管理局审批。以上这些法规内容，对企业执行药品生产工艺必要性、工艺变更审批要求、流程以及监管部门对生产工艺的监督检查作出原则性规定，也是监管部门开展相关工作的法规依据。多次下发规范性文件国家药品监管部门对药品生产工艺核查一直比较重视，多次下发规范性文件部署相关工作。2007年8月，原国家食品药品监督管理局出台《关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知》（国食药监办〔2007〕504号），重点核查风险较高的大容量注射剂和其他静脉给药注射剂类药品，要求企业如实开展相关品种生产工艺的申报，并针对工艺改变的三种情形区别处理。2009年9月，原国家食品药品监督管理局印发《关于加强基本药物质量监督管理的规定》（国食药监法〔2009〕632号），将生产工艺核查拓展至使用面广量大、与公众健康密切相关的基本药物，并建立基本药物生产核查品种档案，明确规定，核查结果不符合要求的，企业不得组织生产。2016年9月，为进一步推进药品生产工艺核查工作，原国家食品药品监督管理总局出台《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）》，就工艺核查征询行业内外的意见和建议，准备全面、彻底地解决实际存在的、带有一定普遍性的药品生产工艺与注册工艺不一致的问题。2017年8月，原国家食品药品监管总局为配合下一步开展的工艺核查工作，连续公布《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》，为生产企业开展已上市药品生产工艺的变更研究提供技术指导。
【难题待解】
原国家食品药品监督管理总局出台药品生产工艺核查征求意见稿后，时至今日仍未正式部署核查工作，其中原因有多种，但也从侧面反映出这项工作的复杂性。当前药品生产工艺核查工作中还存在一些问题，主要表现在：1.工艺核查依据存在难题不少品种原始注册时间较为久远，历经多次行政机构改革，部分可供核查的原始注册档案难以查找，而产品再注册时，如果不能与原始注册档案进行比对，再注册工艺是否与原始注册工艺一致并不能确定。实际工作中，也有部分企业历经一次又一次的再注册，工艺也发生了变化，这种情况下，核查是以原始注册工艺为准，还是以再注册工艺为准？同时，药品注册由省级以上药品监管部门受理，而工艺核查工作多为省以下监管部门开展，在核查工作中获得权威的品种工艺注册档案文本，实际上并不容易。多数情况下，只能由企业自己提供，无监管部门许可或备案印章，其效力、真实性难以把握。另外，对于企业而言，部分药品生产工艺为其技术秘密，如果放开给各级监管人员查询，容易造成泄密，可能给企业发展带来严重影响。2.工艺不一致的原因复杂2018年6月，国家药品监督管理局发布《2017年度药品检查报告》。报告显示，2017年完成药品GMP跟踪检查428家，检查结论为“不符合”的企业37家，占8.6%。其中，实际生产工艺与注册申报工艺不一致、擅自修改关键工艺参数后生产是导致“不符合”的主要问题之一。其产生原因主要有：一是原注册工艺为了获得批准匆忙申报而未经严格验证研究，或申报时为了保密，企业隐瞒了实际工艺，致使实际生产工艺另有标准。二是企业使用了新的制药技术或更换了制药设备，导致工艺参数发生变化。三是企业为了降低成本，偷工减料，改变了生产工艺。另外，监管部门出台的工艺变更指导性文件跟不上企业实际生产情况，以及审批时限较长、效率不高等因素，也影响了企业开展工艺变更的申报。3.相关处置措施力度不足药品生产工艺本质上是药品标准之一，对于擅自改变药品生产工艺的行为，符合《药品管理法》第四十九条第三款第六项“其他不符合药品标准规定的”，即以劣药论处的情形。但根据《药品管理法》第七十七条规定，用本项以劣药论处的处罚通知，必须载明药品检验机构的质量检验结果，而违反工艺生产的药品，虽然存在质量风险，但其检验完全可能为“合格”。因此，药品监管部门在监管实践中，难以以此为依据进行处罚。由此，生产工艺核查中发现的擅自变更，只能依据违反GMP条款，予以警告、限期改正，或者收回GMP证书。这些处置措施与可能带来的药品质量风险相比显得过轻，企业违法成本并不高。
【对策与思考】
为降低产品风险、确保药品质量，解决生产工艺不一致问题已迫在眉睫。为此，监管部门必须面对现实，尊重历史，迎难而上，遵循法治途径，全面开展药品生产工艺核查工作。1.建立健全品种档案信息一是开展品种档案整理工作，组织审评审批部门对监管部门保存的原始注册档案和再注册档案进行整理、核对，对其中生产工艺未经许可或备案发生变更的企业品种进行登记，作为现场核查的重点内容，对原始注册档案不全的品种，结合企业再注册档案，组织专家开展评估和确认。二是建立全国统一的品种档案信息化平台，充分利用信息化技术，对品种档案中的生产工艺内容进行录入，并实现审评审批中新提交生产工艺与原有工艺的自动比对。同时，对监管人员登陆、利用信息化平台实行严格的授权管理制度，防止在监管端出现泄密事件，维护企业合法权益。三是要求企业在规定期限内报送已批准品种的处方工艺及其质量标准，对其进行登记，并对现有生产工艺是否符合注册工艺做出说明和解释，为下一步开展工艺核查和变更做准备。2.区别对待相关工艺变更对于因历史原因或使用新技术，已经形成实际工艺与注册工艺不一致，不必单纯囿于与原始注册工艺的符合性，可给予一定期限，让企业开展、报送验证研究资料，在药品质量得到保障的条件下，允许其予以变更；经研究，产品质量不能确保的，以及缺乏有效的临床安全有效验证数据的，立即停止生产；对超过期限不开展验证或研究、不报送变更材料的，或者应停产而未停产的，以及为降低成本故意改变工艺的，依法予以严肃查处。同时，监管部门也应提高审评审批效率，缩短与生产工艺变更等有关的品种补充申请或备案时限，降低企业工艺变更成本，为其开展相关工作提供帮助和支持。3.及时启动专项检查工作当前，药品生产监管体制正在调整，既往国家、省、市、县四级监管部门模式，即将调整为国家和省级负责的两级监管部门，对生产监管的权威性、专业性将得到进一步加强。为此，国家药品监管部门应在2016年出台的《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）》基础上，及时启动、部署生产工艺核查工作。组织相关药品监管人员就即将开展的工艺核查业务知识进行专题培训，统一核查口径，明确认定原则。在专项检查中，除了生产监管人员，还应注意吸收药品注册人员和稽查人员的加入，科学、合理开展核查工作，并及时收集企业违反工艺生产的相关证据性材料，为下一步处理提供依据。4.完善药品监管法规制度采取针对性措施，加大生产工艺违法违规行为的打击力度，以《药品管理法》修订为契机，建议在《药品管理法》中直接将生产工艺与注册工艺不一致的情况列为以劣药论处的一种情形，且不需要提供药品检验机构的药品检验报告，为查处擅自变更生产工艺的行为提供强有力的法律依据。同时，进一步加强信用管理制度建设，对生产工艺中存在问题较多或有严重问题的，以及被行政处罚的企业，将其列入不诚信企业目录乃至药品安全“黑名单”，在市场监管部门的全国企业信用公示系统中予以公开，并与医疗保障、卫生健康、金融、税务、财政、科技等部门开展联合惩戒，对其在药品招投标、贷款、财税基金奖补、高科技企业评审等多方面、多领域进行限制甚或禁止、撤销，加大企业违法违规成本。
