手性分子合成

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  手性现象在自然界广泛存在,是三维世界的基本属性之一。在微观世界里,有一大类分子存在手性异构体,它们互为映像,但不能重叠,这类分子被称为手性分子。

  大多数药物的活性成分是手性分子,手性分子的两个镜像异构体可能具有明显不同的生物活性,对人体的作用也截然不同。如何实现对手性分子的控制合成,成为摆在科学家面前的一道难题。

  人类对手性分子最深刻而惨痛的认知,来自于上世纪50年代的“反应停事件”。

  1953年,瑞士诺华制药的前身CIBA药厂在尝试开发抗生素时,合成了沙利度胺。令人失望的是,沙利度胺并没有表现出研发人员期待的抗生素活性,CIBA也放弃了继续研发。

  但另外一家药厂德国格兰泰药厂却并不这么认为,他们买下专利,投入大量人力物力,研究沙利度胺对中枢神经系统的作用。结果发现该药物不仅具有催眠镇静功效,还能抑制孕妇包括晨吐、恶心等妊娠反应。

  于是在1957年10月1日,沙利度胺以“反应停”的名字正式投放欧洲市场,在日本、大洋洲等地也极为畅销。

  美国市场对反应停也充满期待。不仅是代理商,还有很多经历严重孕吐反应的妇女。然而美国食品药品监督管理局(FDA)的弗朗西斯·凯尔西却坚定地驳回了这份申请,她认为沙利度胺在动物实验中获得的毒理学数据并不可靠,坚持要求制药公司必须提供更多实验报告,特别是该药对神经系统有何副作用的研究报告。

  双方一直僵持到1961年、反应停上市4年之后,澳大利亚的麦克布里德医生发现自己经手的3名海豹肢畸形儿病因都与母亲怀孕期间服用反应停有关,他将这个观点发表在《柳叶刀》杂志。消息一出,世界哗然,各国开始强制下架反应停。但不幸的是,已经有将近2万名海豹肢患儿出生了,其中有4000名婴儿不到一岁就夭折了。

 

 

手性分子合成

 

  导致反应停悲剧的原因正是对手性分子缺少认识。2010年3月,东京工业大学综合研究所的Takumi Ito等对沙利度胺(反应停)的致畸分子机制的研究论文发表在《科学》上,指出了沙利度胺的致畸机制。

  论文指出,人体存在CRBN和DDB1两种多肽,能产生与四肢发育相关的信号分子。沙利度胺会与其直接或间接地结合,该蛋白因此失去了作用,导致四肢发育畸形。沙利度胺是典型的手性药物,其右旋异构体具有镇静作用,而左旋异构体正是引发致畸性的罪魁祸首。也就是说,药物中有大约50%是“杂质”,就是这些杂质最终酿成了世界性的悲剧。

  现在全世界都对手性药非常重视,在“反应停事件”之后的手性药物分子,必须进行严格的分离。手性药物近年来维持着高速增长,2015年是4000亿美元的市场,现在每年都有10%左右的增长,包括很多人吃的降血脂药立普妥,以及抗癌药紫杉醇。

  为了得到具有特定手性的分子,在药物的生产过程中,可以先通过普通方法合成左右手性混合的初级产品,然后进行手性拆分。但这种方法浪费严重,直接通过不对称催化获得特定手性的分子的方法更加可行。

  要进一步提高手性分子合成的效率,就要找到更加高效的手性催化剂,赜军医药目前致力于汤文军博士开发的含膦苯并五元杂环。例如含有苯并膦杂二氢呋喃骨架以及正在研发的苯并二氢吲哚的配体,磷原子被固定,孤对电子的方向被确。这有利于增强配体对反应的立体选择性控制。对多种合成反应都有很高的催化效率和选择性,提高了合成化合物分子的效率。

 

 

  

2019年8月2日 16:25
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