手性BIDIME助力首次构建手性碳硼烷

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  在现今学术界和医药界以及工业界中,手性化合物及其不对称合成占有相当重要的地位。在不对称合成方法中,过渡金属催化的对映选择性反应是获取单一对映体的重要方法之一。其由于底物范围广、催化活性高、选择性高等特点成为近五十年化学研究的热门领域。尽管过去几十年间发展了一系列用以合成光学纯有机化合物的不对称反应,但是尚未有方法可应用于具有笼手性的碳硼烷或硼烷化合物。

 

  由碳氢和硼氢顶点组成的二十面体碳硼烷是苯环的三维类似物,在医药、材料等领域有着重要的应用,例如在药物方面用作硼中子俘获疗法试剂或药效基团,在配位化学方面可作为多变配体,在超分子和纳米材料设计方面作为功能砌块,在有机光电材料方面用作特殊的电子阱等。在邻-碳硼烷的二十面体顶点引入取代基可以降低分子对称性,从而在硼笼上引进手性要素。例如在1-取代-邻-碳硼烷的4/5位引入取代基可生成手性分子。如图1所示,由C(1)顶点看向C(2)-B(3)-B(4)-B(5)-B(6)平面,根据Cahn-Ingold-Prelog规则即可确定硼笼的手性。目前由于不对称合成手段的缺乏, 在硼笼上实现手性的研究尚处于简单手性拆分的初级阶段, 限制了其在药物化学、材料化学及不对称催化领域的应用。

 

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图1. 邻-碳硼烷的手性示意图。图片来源:J. Am. Chem.Soc

 

上海有机所沪港化学合成联合实验室谢作伟院士团队在前期发展的钯催化碳硼烷分子内芳基化反应基础上(J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 3502),通过手性拆分和测定衍生化产物(R)-4a和(S)-4a晶体结构,确定了一对分子内4/5-位B−H键芳基化产物(R)-2a和(S)-2a的绝对立体构型(图2)。(R)-2a和(S)-2a的圆二色谱互为镜像,表明它们为一对对映异构体。

 

 

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图2. 钯催化碳硼烷分子内芳基化产物(R)-2a(蓝)和(S)-2a(红)圆二色谱及碘代衍生物(R)-4a和(S)-4a单晶结构。图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

  随后他们研究了手性条件下的钯催化分子内芳基化反应。经过一系列条件筛选,对照一系列商业化手性单膦配体,当采用手性单膦配体(R)-BI-DIME为催化剂时能以98%的GC收率和90% ee值转化芳基化产物,其结构经与标准品HPLC比较后确定为(S)-2a。进一步对钯催化剂和手性配体筛选证明Pd(OTf)2和Pd(CN)4(BF4)2较Pd(OAc)2对映选择性差,而(R)-BI-DIME在表一所列的一众手性膦配体中表现出最高的反应效率和对映选择性(图3)。再一次表明BIDIME 类型单膦手性配体在手性催化中的特性。

 

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图3. 反应催化剂及配体筛选。图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

  该催化体系条件温和,底物简便易得,底物适用范围广。溴代芳基部分连有给电子和拉电子基团的底物均能参与反应,以中等至优秀的产率(63-90%)和对映选择性(67-92%ee)得到相应的手性产物。溴代噻吩类底物由于硫原子与钯中心的配位作用导致产物的ee值有很大差别,但仍能以高收率获得相应的噻吩基取代碳硼烷产物(图 4)。

 

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图4. 底物范围。图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

  本研究是首个关于钯催化不对称合成硼笼手性化合物的报道,这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc. 上。以最高可达96% ee的对映选择性高效构建含有新型手性硼笼骨架的分子内B−H键芳基化-环化产物,其中手性单膦配体的应用至关重要。以此为基础, 关于手性硼笼分子的设计研究将开启碳硼烷化学的全新领域。

 

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 4508–4511, DOI: 10.1021/jacs.8b01754
 

 

2019年8月2日 16:25
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