二芳基烷基甲醇的不对称氢酯化反应

烯烃的氢酯化反应(Reppe反应)是过渡金属催化下将烯烃、一氧化碳和醇转化为具有高附加值的羰基化合物的重要手段，已经广泛应用于药物、材料及精细化学品的工业生产中。然而，由于缺乏高效高立体选择性的催化体系，不对称氢酯化反应依然发展缓慢，特别是三级醇的不对称氢酯化反应至今未有报道。

手性4-芳基-3,4-二氢香豆素骨架不仅存在于许多具有重要生物活性的天然产物结构中，而且可以作为关键中间体应用于多个手性药物分子的合成。然而，至今缺乏对该类手性结构的有效合成手段。中国科学院上海有机化学研究所汤文军课题组一直致力于设计、合成和开发基于苯并氧杂膦杂茂骨架的大位阻、富电子手性膦配体。该类单膦或双膦配体已经广泛应用在不对称氢化、不对称去芳构环化、不对称Suzuki-Miyaura偶联以及芳基硼酸对酮或亚胺的不对称亲核加成等反应中。近日，汤文军课题组利用手性双膦配体WingPhos首次实现了二芳基烷基甲醇的钯催化不对称氢酯化反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2021, doi.org/10.1002/anie.202015450 ）。利用该方法，一系列手性4-芳基-3,4-二氢香豆素类化合物可以在温和的反应条件下以优秀的收率和对映选择性顺利获得。

利用该反应，研究团队从简单易得的2-羟基-5-甲基苯乙酮出发仅四步实现了对尿失禁治疗药物(R)-Tolterodine的高效立体选择性合成。

通过对Pd-WingPhos络合物的X-射线单晶结构分析和反应立体模型的推算，作者为该不对称氢酯化反应提出了一个较合理的催化反应循环。

在这份工作中，汤文军课题组首次发展了二芳基烷基甲醇的不对称氢酯化反应，并且在温和条件下以优秀的收率和对映选择性实现了一系列手性4-芳基-3,4-二氢香豆素类化合物的合成，进一步完成了尿失禁治疗药物(R)-Tolterodine的高立体选择性合成。该工作不仅为手性4-芳基-3,4-二氢香豆素类化合物的合成提供了一种简便和高效的方法，而且丰富了不对称氢酯化反应的应用范畴。

WingPhos 为赜军医药专利配体。