【CCS Chem.】上海有机所/杭州高等研究院汤文军/杨贺团队：P-手性单膦配体促进的钯催化芳基烯烃的不对称氢羰基化反应
导语
过渡金属催化的不对称羰基化反应可以从廉价烯烃和一氧化碳出发，以极高的原子经济性直接构筑手性羰基化合物，是合成手性羧酸及其衍生物的重要方法。然而，钯催化烯烃的不对称氢羰基化反应目前仍面临催化剂用量高、底物范围窄、难以兼容反应活性、区域与立体选择性等挑战，极大地削弱了该方法的合成潜力并制约了其工业化应用。最近，上海有机所/杭州高等研究院汤文军/杨贺团队基于一类结构新颖的P-手性单膦配体，成功实现了乙烯基芳烃的不对称马氏氢羰基化，高效合成了一系列手性联芳基七元环内酯和内酰胺化合物，并实现了萘普生和右美托咪定关键中间体的高效合成，催化剂用量可低至0.1 mol%（图1）。
图1. 钯催化不对称氢羰基化反应合成手性羰基化合物的研究背景
图文解析
作者选用2-乙烯基-2’-羟基联苯1a作为模型底物，系统优化了反应条件。经过对钯催化剂前体、配体、溶剂和温度等的细致筛选，最终确定了最优反应条件。采用基于 2,3-二氢苯并[d][1,3]氧杂膦烷骨架的P-手性单膦配体L8是反应成功的关键。随后，在最优条件下，作者对2-乙烯基-2’-羟基联芳基底物的适用范围进行了深入考察（图2）。
图2. 2-乙烯基-2’-羟基联芳基部分底物考察（图源：CCS Chem.）
同时，该催化体系同样适用于2-乙烯基-2’-磺酰氨基联苯底物，可方便地合成一系列手性联芳基七元内酰胺化合物（图3）。
图3. 2-乙烯基-2’-磺酰氨基联芳基部分底物考察（图源：CCS Chem.）
作者观察到在相同催化体系下，使用同一手性配体L8，酚底物参与的不对称氢羰基化反应得到的是(aR, S)-内酯，而磺酰胺底物则在反应条件下转化为 (aS, R)-内酰胺，两种产物的手性构型恰好相反（绝对构型由单晶x射线衍射确证）。作者推测，这种立体发散性源于底物中导向基团的配位差异：酚羟基在迁移插入步骤中会配位至Pd中心，诱导产生C-1a中间体；而磺酰基由于较大的位阻则有利于形成C-3a中间体，最终得到截然不同的立体化学结果（图4）。
图4. 反应的立体发散性来源推测（图源：CCS Chem.）
为了验证该方法的工业应用潜力，作者进一步开展了药物分子或其中间体的合成研究（图5）：对于2,3-二甲基苯乙烯，使用配体L9，以 85%收率、81% ee、>20:1的支链/直链选择性获得药物右美托咪定的关键中间体6；采用消旋配体L10配位的钯络合物作为催化剂，该反应的钯负载量可降低至 0.1 mol%，并且反应可达87%收率和7.7:1的支链/直链选择性，展示出卓越的催化效率。对于6-甲氧基-2-萘乙烯，使用配体L15，反应可在1 mol%的催化剂负载量下顺利进行，以 90%收率、81% ee、>99:1的支链/直链选择性获得(S)-萘普生；使用甲醇作为亲核试剂后，反应的对映选择性可进一步提高至90% ee。这两例合成应用表明该类P-手性单膦配体促进的不对称羰基化反应在绿色工艺化学和可持续合成中具有巨大应用潜力。
图5. 合成应用（图源：CCS Chem.）
总结
该研究通过开发一类结构新颖的P-手性单膦配体，实现了钯催化乙烯基芳烃的不对称马氏氢羰基化反应，高产率和高立体选择性地构筑了一系列手性联芳基内酯和内酰胺。同时，在低催化剂用量下完成了萘普生及右美托咪定中间体的高效不对称合成。这一成果不仅拓宽了不对称氢羰基化反应的应用范围，也表明该类P-手性单膦配体在不对称羰基化反应中独特的催化性能和潜在的应用价值。
