中科院上海有机所汤文军课题组：发展高效的不对称偶联反应构建邻位四取代轴手性联芳基结构及棉酚的简洁不对称合成

中科院上海有机所汤文军课题组：发展高效的不对称偶联反应构建邻位四取代轴手性联芳基结构及棉酚的简洁不对称合成

 

导语

具有轴手性的邻位四取代联芳基结构广泛存在于药物和天然产物分子中。许多具有独特优势的手性催化剂和配体也是基于轴手性的联芳基骨架发展而来。在所有构建轴手性联芳基结构的策略中，不对称偶联无疑是最直接、最具有工业应用价值的方法之一。通过不对称偶联合成具有轴手性的联芳基结构，尤其是含有邻位四取代联芳基化合物的挑战在于提高偶联反应的反应活性和对映选择性。最近，中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室汤文军课题组通过设计和发展新型的手性配体和不对称催化模式，成功发展了用于高效合成邻位四取代轴手性联芳基结构的不对称Suzuki-Miyaura偶联反应。基于此方法，研究团队高对映选择性地合成了一系列邻位四取代轴手性联苯和联萘结构，同时实现了棉酚（gossypol）的高效不对称全合成。

汤文军课题组简介

汤文军课题组（website: http://wenjuntang.sioc.ac.cn/）自2011年成立至今一直以发展高效、经济和环境友好的不对称催化反应，实现药物和生物活性天然产物的高效合成，推动药物绿色制造和新药研发为研究方向和内容。课题组针对药物和天然产物合成中的挑战性问题，通过设计新颖、独特的膦配体和催化剂，聚焦发展大位阻不对称偶联和绿色还原技术，努力实现一系列药物分子的绿色合成工艺；并开展结构多样性的天然产物及其类似物的高效合成研究，为新药研究提供先导化合物。课题组最近在Aldrichimica Acta 中国特刊(Aldrichimica Acta 2020, 53, 27-35)、The Strem Chemiker (The Strem Chemiker, 2019, XXXI, 1-15)和Acc. Chem. Res.（Acc. Chem. Res. 2019, 52, 1101-1112）发表了基于2,3-二氢苯并[d][1,3]膦杂二氢呋喃结构单元的P-手性膦配体及其工业化应用的综述，详见CBG资讯先前报道《Acc. Chem. Res.：基于2,3-二氢苯并[d][1,3]膦杂二氢呋喃结构单元的P-手性膦配体参与的不对称催化反应》。

汤文军课题组

 

 

汤文军研究员简介

汤文军博士，研究员，1995年毕业于华东理工大学精细化工系，1998年于中国科学院上海有机化学研究所获硕士学位（导师：马大为院士）；2003年于美国宾夕法尼亚州立大学获博士学位（导师：张绪穆教授）。2003-2005 年在美国Scripps研究所从事博士后研究（导师：K. C. Nicolaou教授），2005-2009年在美国Boehringer Ingelheim药物工艺部门任Senior Scientist, 2009-2011年任Principal Scientist，2011年7月起任中科院上海有机化学研究所研究员、课题组长，兼任上海科技大学物质学院教授。2020年起兼任国科大杭州高等研究院化学和材料科学学院首席教授，欢迎有志研究生和博士后加盟。

 

前沿科研成果: 发展高效不对称偶联反应构建邻位四取代轴手性联芳基结构及棉酚的简洁不对称合成

过渡金属催化的不对称芳基－芳基偶联是构建轴手性联芳基结构最直接、最具有工业应用价值的方法之一。其中，不对称Suzuki-Miyaura偶联由于其反应条件温和，原料易得且操作简便而受到极大的关注。然而目前所报道的不对称Suzuki-Miyaura偶联主要用于合成邻位三取代手性联芳基化合物。高效合成邻位四取代轴手性联芳基化合物仍然是一个挑战，高效构筑手性联苯化合物的例子更是寥寥无几。其关键问题在于如何提高偶联反应的活性和对映选择性。汤文军课题组前期利用基于苯并氧杂膦烷结构的P-手性单膦配体和底物之间的次级相互作用发展了用于合成邻位三取代手性联芳基化合物的不对称Suzuki-Miyaura偶联反应（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 570-573）。为了实现邻位四取代轴手性联芳基化合物的高效不对称合成，研究团队在该工作中提出了新的不对称偶联模式，即通过手性配体分别与两个偶联底物产生次级相互作用来调控反应的对映选择性。根据这一设想，研究团队设计了含有叔醇作为氢键供体的手性膦配体。经过对配体结构的优化，该团队最终发展了含有两个环戊基的手性膦配体BaryPhos。

研究表明，基于BaryPhos配体的不对称Suzuki-Miyaura偶联适用于具有不同结构类型的邻位四取代轴手性联芳基化合物的合成。利用该方法，一系列轴手性联

苯基双醛化合物均可以从简单的原料高产率和高对映选择性地顺利获得。不仅如此，利用该偶联反应还可以高效地合成一系列轴手性苯基萘基和联萘化合物。优秀的底物兼容性表明该偶联反应具有很大的普适性和实用性。该方法不仅可以应用于高效合成邻位四取代轴手性联芳基类天然产物和药物分子，而且可以用来合成一系列C₁和C₂对称性的BINOL衍生物，为基于BINOL骨架的手性催化剂和配体的合成提供了实用和有效的策略。

研究团队通过对反应机理的研究并结合一系列控制实验，提出了不对称苯基-苯基偶联的立体模型，即配体中的羟基可以和一个底物中的醛基产生氢键作用，而配体环戊基的C－H可以和另一底物的醛基产生弱相互作用。两个非共价键相互作用的存在使还原消除前的钯中间体具有较低的能量和优势的构象，经过有序的还原消除过程得到特定构型的偶联产物。

利用该不对称偶联反应作为关键步骤，研究团队从易得的原料出发仅以10步反应完成了棉酚的不对称合成，彰显了该不对称偶联反应的实用价值。这一成果近期发表在《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. 2020, doi: 10.1021/jacs.0c02686.），该论文作者为杨贺博士（南方科技大学深圳格拉布斯研究院高级研究学者）、孙家伟（中国科学院上海有机化学研究所博士生）、顾威（中国科学院上海有机化学研究所硕士研究生）和汤文军研究员。该工作得到了中国科学院、国家自然科学基金委、上海市科委和王宽诚教育基金会的资助。